L’analyse unicellulaire et la recherche spécifique au sexe fournissent de nouvelles informations

Le cerveau humain contient environ 100 milliards de cellules individuelles qui forment une variété de structures cellulaires dans le paysage compact et interconnecté du cerveau humain. Pour les chercheurs à la recherche de causes précises de détérioration de la maladie d’Alzheimer et d’autres démences, la complexité du cerveau et la diversité des fondements moléculaires de ces maladies ont rendu difficile la conception de stratégies de prévention et de traitements.

Comment déballer une telle complexité ? Une réponse prometteuse, grâce aux dernières technologies et techniques d’analyse : commencez simplement.

Comprendre les origines de la maladie d’Alzheimer au niveau cellulaire

“Nous savons très peu de choses sur la façon dont la maladie d’Alzheimer se développe”, a déclaré Le Zhang.Docteurun membre du corps professoral responsable de la conception expérimentale unicellulaire et de l’analyse des données au département de neurologie de la Yale School of Medicine. « Pour comprendre ce qui arrive aux personnes atteintes d’une maladie aussi complexe, nous devons commencer au niveau cellulaire. Cela devrait inclure l’examen des différences spécifiques au sexe qui existent dans les cellules individuelles des femmes et des hommes.”

Dans un grand pas vers cette compréhension cruciale, La recherche sur la santé des femmes à Yale collabore désormais avec Zhang et Stephen StrittmatterMD, PhDdirecteur du Yale Alzheimer’s Disease Research Center (ADRC), pour découvrir, pour la première fois, les différences spécifiques au sexe dans les origines de la maladie d’Alzheimer en étudiant des cellules individuelles.

“En comprenant les différences subtiles entre les populations de cellules dans la maladie d’Alzheimer, nous pouvons nous appuyer sur nos connaissances des anomalies qui provoquent la mort cellulaire et de leur relation avec les symptômes de la maladie, tels que le dysfonctionnement cognitif”, a déclaré Strittmatter, professeur Vincent Coates de neurologie. et professeur de neurosciences “Une telle connaissance a le potentiel d’identifier des indices biologiques cachés et de produire de nouvelles cibles thérapeutiques qui profiteront aux femmes et aux hommes qui ont ou risquent de développer cette maladie destructrice.”

Qu’est-ce que la maladie d’Alzheimer ?

Les unités fondamentales du système nerveux, y compris le cerveau et la moelle épinière, sont appelées cellules nerveuses ou neurones. À quelques exceptions près, ces cellules, qui communiquent électriquement avec d’autres cellules, ne se reproduisent ni ne se remplacent normalement comme le font les autres cellules du corps. Lorsque les neurones sont endommagés ou meurent rapidement, on parle de neurodégénérescence.

La maladie d’Alzheimer est la maladie neurodégénérative la plus répandue et il n’existe actuellement aucun traitement efficace. Les symptômes comprennent une perte de mémoire progressive et un dysfonctionnement cognitif, avec un impact significatif sur le fonctionnement quotidien de ceux qui luttent contre la maladie et sur la vie de leurs soignants.

On estime que 6,2 millions personnes aux États-Unis sont atteintes de la maladie d’Alzheimer, dont environ les deux tiers sont des femmes . De plus, les femmes courent un risque beaucoup plus élevé de développer la maladie. , attribuable à une espérance de vie supérieure à la moyenne supérieure à celle des hommes. Une femme sur cinq de plus de 65 ans est à risque, contre un homme sur 11 . Les femmes atteintes de la maladie d’Alzheimer présentent également des symptômes cognitifs plus graves et une neurodégénérescence.

La maladie d’Alzheimer survient lorsque divers processus cellulaires échouent. Par exemple, l’accumulation de protéines spécifiques, appelées plaques bêta-amyloïdes, autour des cellules nerveuses peut diminuer leur capacité à communiquer entre elles et à transmettre efficacement des messages dans le cerveau. Les cellules des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer connaissent également une perturbation de leur capacité à transporter les nutriments en raison de la formation de structures pathologiques appelées enchevêtrements. De plus, les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer peuvent ressentir une inflammation du système nerveux. Les chercheurs explorent comment les plaques, les enchevêtrements et l’inflammation sont liés les uns aux autres et provoquent des maladies.

De nombreux types de cellules contribuent à la maladie d’Alzheimer

Ce qui a rendu la maladie d’Alzheimer particulièrement difficile à traiter, c’est qu’elle implique de nombreux types de cellules, y compris des neurones, des cellules qui isolent les neurones appelées cellules gliales et des cellules immunitaires qui combattent la maladie. Les dysfonctionnements de chacun de ces types de cellules contribuent non seulement à la maladie par eux-mêmes, mais ces types de cellules interagissent également les uns avec les autres, compliquant davantage notre compréhension du développement de la maladie.

On ne sait pas non plus actuellement comment les mécanismes cellulaires sous-jacents à la maladie d’Alzheimer contribuent différemment aux symptômes chez les femmes et les hommes. Par conséquent, une compréhension précise de la façon dont les cellules individuelles de différents types fonctionnent dans des états sains et malades chez les femmes et les hommes a le potentiel d’ouvrir des portes pour un traitement spécifique au sexe de la maladie d’Alzheimer.

Exploiter l’analyse unicellulaire pour étudier la maladie d’Alzheimer

Récemment, les chercheurs ont développé des moyens d’analyser les différences subtiles entre les cellules individuelles, produisant d’énormes quantités de données génétiques qui peuvent révéler des informations importantes sur les types de cellules et les maladies. Les techniques, collectivement appelées dosages unicellulaires, offrent une occasion unique de découvrir des origines potentiellement différentes de la maladie chez les femmes et les hommes.

En association avec Women’s Health Research à Yale et avec le soutien de la Werth Family Foundation, Zhang et Strittmatter utilisent des tests unicellulaires pour découvrir les voies moléculaires spécifiques au sexe dans la maladie d’Alzheimer, en se concentrant sur les anomalies et l’inflammation du système nerveux central.

Dans une étude antérieure, Zhang et Strittmatter ont montré qu’ils pouvaient utiliser avec succès l’analyse unicellulaire pour établir le profil du cerveau des personnes atteintes ou non de la maladie d’Alzheimer. Leurs données préliminaires indiquent que les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer ont plus d’un type de cellules gliales impliquées dans les réponses immunitaires dans une région du cerveau fortement affectée par la maladie appelée gyrus temporal moyen.

Les chercheurs s’appuient maintenant sur ces travaux et les étendent pour découvrir comment les sous-populations de types de cellules neurales, gliales et immunitaires contribuent différemment à la maladie d’Alzheimer en fonction du sexe.

“Il doit y avoir une raison pour laquelle la maladie d’Alzheimer est plus grave chez les femmes et pourquoi les femmes sont plus à risque”, a déclaré Zhang. « Que se passe-t-il au niveau cellulaire ? Quelles sont les différentes voies moléculaires qui conduisent à la maladie ? C’est le genre de questions que nous posons et auxquelles nous répondons.

En étudiant les cellules cérébrales individuelles de sujets atteints ou non de la maladie d’Alzheimer, les chercheurs pourront identifier des populations cellulaires spécifiques au sexe et des voies de signalisation altérées au cours du développement de la maladie d’Alzheimer. Ces résultats serviront de base à de futures études ciblant ces cellules et essayant d’aider les femmes et les hommes à éviter ou ralentir la progression de la maladie.

En outre, Zhang et Strittmatter étudieront les cellules du liquide céphalo-rachidien (LCR) des patients atteints de la maladie d’Alzheimer afin d’identifier les modifications génétiques potentielles du système immunitaire entre les sexes et d’aider au diagnostic et au suivi de la maladie. Cela fournira le premier décompte complet de toute l’activité des gènes au niveau de la cellule unique dans tout le système nerveux central dans la maladie d’Alzheimer, ce qui pourrait faire la lumière sur les raisons pour lesquelles les femmes éprouvent des symptômes plus graves et aider à développer des cibles spécifiques pour le sexe pour le traitement.

Ce n’est que récemment que ces efforts ont commencé à se concentrer sur l’impact de maladies spécifiques, a déclaré Zhang. Elle et ses collègues partageront ouvertement leurs données, générant la première feuille de route cellulaire pour une région clé du cerveau humain souffrant de la maladie d’Alzheimer. Et ils pourront fournir ce modèle et ce support technologique unicellulaire à d’autres chercheurs travaillant sur d’autres aspects de la biologie et de la maladie.

“Afin d’aider les gens, nous devons d’abord comprendre qui nous sommes et ce qui nous arrive au niveau le plus élémentaire”, a déclaré Zhang. “Cela commence par nos cellules.”

Publié initialement le 17 mars 2020; mis à jour le 11 mai 2022

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